Нейро-эндокринная регуляция иммунного ответа

НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА

План лекции

1 Иммунологически активные нейроэндокринные вещества.

2 Инициирующие сигналы иммунной системы.

3 Гормональное влияние на иммунные реакции.

 Для двух основных регулирующих систем организма характерно наличие общих черт организации. Нервная система обеспечивает поступление и переработку сенсорных сигналов, иммунная — генетически чужеродной информации. В этой ситуации иммунный антигенный гомеостаз является компонентом в системе поддержания гомеостаза целост-ного организма. Поддержание гомеостаза нервной и иммунной системами осуществляется сопоставимым количеством клеточных элементов (1012 - 1013), а интеграция регулирую-щих систем в нервной системе осуществляется наличием отростков нейронов, развитого рецепторного аппарата, с помощью нейромедиаторов, в иммунной – наличием высокомо-бильных клеточных элементов и системы иммуноцитокинов. Подобная организация нерв-ной и иммунной систем позволяет им получать, перерабатывать и сохранять полученную информацию.

Поиск возможностей воздействия на течение иммунологических процессов через центральные регулирующие структуры нервной системы основывается на фундаменталь-ных законах физиологии и достижениях иммунологии. Обе системы — нервная и иммун-ная — играют важную роль в поддержании гомеостаза. Последнее двадцатилетие отмече-но обнаружением тонких молекулярных механизмов функционирования нервной и им-мунной систем. Иерархическая организация регулирующих систем, наличие гуморальных механизмов взаимодействия клеточных популяций, точками приложения которых явля-ются все ткани и органы предполагают возможность обнаружения аналогий в функциони-ровании нервной и иммунной систем.

В нервной системе полученная информация закодирована в последовательности электрических импульсов и архитектонике взаимодействия нейронов, в иммунной – в сте-реохимической конфигурации молекул и рецепторов, в сетевых динамических взаимодей-ствиях лимфоцитов.

В последние годы получены данные о наличие общего рецепторного аппарата в иммунной системе к нейромедиаторам, в нервной системе к эндогенным иммуномодуля- торам. Нейроны и иммуноциты снабжены одинаковыми рецепторными аппаратами, т.е. эти клетки реагируют на сходные лиганды.

Многие иммунологически активные нейроэндокринные вещества обнаружены как в мозге, так и в тимусе — тимозин Т3 и Т4, протимозин, эндогенный регулятор протимо-зина, паратимозин, окситоцин, Thy-I антиген, вазоактивный кишечный пептид (VIP). Та-кие нетимические гормоны, как окситоцин и вазопрессин, синтезируются в тимусе de novo.

Особое внимание исследователей привлекает участие медиаторов иммунитета в нейроиммунном взаимодействии. Считается, что помимо выполнения своих специфиче-ских функций внутри иммунной системы, медиаторы иммунитета могут осуществлять и межсистемные связи. Об этом говорит наличие рецепторов к иммуноцитокинам нервной системы. Наибольшее количество исследований посвящено участию ИЛ-1, который не только является ключевым элементом иммунорегуляции на уровне иммунокомпетентных клеток, но и играет существенную роль в регуляции функции ЦНС.

Цитокин ИЛ-2 также оказывает множество различных эффектов на иммунную и нервную систему, опосредуемых путем афинного связывания с соответствующими рецеп-торами клеточной поверхности. Тропность множества клеток к ИЛ-2 обеспечивают ему центральное место в формировании как клеточного, так и гуморального иммунного отве-та. Активирующее влияние ИЛ-2 на лимфоциты и макрофаги проявляется в усилении ан-тителозависимой цитотоксичности этих клеток с параллельной стимуляцией секреции ФНО-а. ИЛ-2 индуцирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов, влияет на реактивность нейронов гипоталамуса, повышает уровень АКТГ и кортизола в крови. Клетками – мишенями для действия ИЛ-2 служат Т-лимфоциты, В-лимфоциты, NK-клетки и макрофаги. Помимо стимуляции пролиферации, ИЛ-2 вызывает функциональ-ную активацию этих клеточных типов и секрецию ими других цитокинов. Изучение влия-ния ИЛ-2 на NK-клетки показало, что он способен стимулировать их пролиферацию с со-хранением функциональной активности, увеличивать продукцию NK-клетками ИНФ-у и дозозависимо усиливать NK-опосредованный цитолизис.

Существуют данные о продукции клетками центральной нервной системы (микро-глией и астроцитами) таких цитокинов, как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а. Продукция ФНО-а не-посредственно в ткани мозга специфична для типичного нейроиммунологического забо-левания – рассеянного склероза (PC).

Повышение продукции ФНО-а в культуре изолированных ЛПС-стимулированных моноцитов/макрофагов наиболее отчетливо выявляется у больных с активным течением заболевания.

Значительный интерес у специалистов вызывают исследования влияния высших отделов ЦНС на течение иммунологических реакций. Для психонейроиммунологов это означает обнаружение еще неизвестных афферентных и эфферентных каналов поступле-ния информации от иммунной к нервной системе. Для клиницистов это означает попытку произвольного воздействия на течение заболеваний центральной нервной системы, свя-занных с деструкцией ткани мозга в результате аутоиммунного поражения и/или в резуль-тате сосудистых поражений — инсульта. Однако в этой области, вызывающей столь большой интерес исследователей, сделаны лишь первые шаги.

Исследования психонейроиммунологов развивались по двум направлениям. Исто-рически первым можно назвать влияние разрушения корковых и ближайших подкорковых структур на течение иммунологических реакций. Вопрос о влиянии высших отделов нервной системы на развитие иммунологических реакций, сопутствующих инфекционно-му процессу, поставил видный отечественный патофизиолог Е.С Лондон в 1899 году. Не-восприимчивые в обычных условиях к заражению сибирской язвой голуби при декорти-кации лишались этой защиты. Обнаружены не только конечные клинические эффекты де-кортикации, но и снижение гуморальных и клеточных реакций, угнетение анафилактиче-ских реакций. В то же время исследователи первой половины XX века не могли восполь-зоваться локальными и сравнительно атравматичными стереотаксическими методами воз-действия на структуры центральной нервной системы, адекватными иммунологическими методиками. В настоящее время при изучении влияния коры головного мозга и ближай-ших подкорковых центров специалисты сосредоточивают свое внимание на роли отдель-ных областей коры и влияния стороны поражения на течение иммунологических реакций.

Эксперименты с использованием модели условнорефлекторной аверзии указывают на значительную роль состояния корково-подкорковых мозговых структур в обеспечении иммунных реакций. В свою очередь, избыток или недостаток тех или иных компонентов иммунной системы способен оказывать влияние на высшие мозговые функции. В практи-ке этот феномен чаще всего проявляется в нарушении высокого уровня интеллектуальной активности при развитии инфекционного процесса и в побочных эффектах терапевтиче-ского применения препаратов интерлейкинов, интерферонов.

В настоящее время анализируется возможность caморегуляции, применения психо-терапевтических воздействий для влияния на течение иммунозависимых заболеваний. Особое значение автор придает использованию различных вариантов обратной связи.

Предпринята попытка воздействия на иммунологические показатели, сниженные депрессией, с помощью аутогипноза. Получены данные о том, что депрессия вызывает снижение общего количества Т-клеток (CD3+) и субпопуляции Т-хелперов (CD4+). Ранее показано, что студенты медики имеют сниженный уровень Т-хелперных лимфоцитов и натуральных киллеров в течение стрессирующего экзаменационного периода. Аутогипноз предотвращает значительное снижение уровня Т-хелперов и общего количества Т-лимфоцитов, вызванное депрессией. Авторы предполагают, что гипноз может быть эф-фективным способом стабилизации состояния иммунной системы при стрессирующих жизненных воздействиях, предотвращать вызванное иммунодефицитом развитие инфек-ций, аутоиммунные нарушения.

Имеются основания полагать, что существует несколько механизмов взаимодейст-вия нервной и иммунной систем не только на уровне эфферентного отдела нервной систе-мы, но и на уровне афферентного отдела, представляющего собой структурно-функциональные образования, реагирующие на инициирующие сигналы со стороны им-мунной системы.

В процессе формирования иммунного ответа включаются нервные окончания в со-ответствующих лимфоидных органах. Инициирующие сигналы могут передаваться от иммунной системы в нервную гуморальным путем, в том числе, когда продуцируемые иммунокомпетентными клетками цитокины непосредственно проникают в нервную ткань и изменяют функциональное состояние определенных структур и описано проникновение через неповрежденный ГЭБ самих иммунокомпетентных клеток с последующей модуля-цией функционального состояния нервных структур.

Таким образом, возможны различные пути нейроиммунного взаимодействия в норме и при патологии. Значение нарушения нормальных механизмов их взаимодействия особенно важно при повреждении или дисфункции глубоких структур мозга, нарушении проницаемости гематоэнцефалического барьера, развитии аутоиммунных процессов.

Гормональным влияниям на иммунные реакции посвящено большое количество работ, но обобщая, можно отметить, что глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и про-гестерон подавляют иммунные реакции, а гормон роста, тироксин и инсулин обладают стимулирующим эффектом. Гормоны щитовидной железы — трийодтиронин (Т3) и ти-роксин (Т4) — обладают стимулирующим действием на функции клеток иммунной сис-темы.

Понижение их уровня после удаления щитовидной железы ингибирует интенсив-ность продукции антител, но не влияет на число антителообразующих клеток. В поздние сроки после экстирпации железы происходит стимуляция процесса образования антител, одним из механизмов которой является, по-видимому, резкое угнетение активности Т-супрессоров. При экзогенном введении Т3 и Т4 существенно изменяют функциональную актив-ность иммунной системы и отдельных популяций иммуннокомпетентных клеток, и это действие реализуется через цитоплазматические и ядерные рецепторы, наличие которых показано в иммуннокомпетентных клетках. Тироксин и трийодтиронин обладают стиму-лирующим влиянием на гуморальный иммунный ответ, однако эффекты влияния сущест-венно зависят от интенсивности гуморальной нагрузки.

Избыток гормонов паращитовидной железы обусловливает снижение пролифера-тивной активности тимоцитов и колониеобразующей способности клеток костного мозга, т.е. ограничивает интенсивность иммунологических процессов. Однако и дефицит пара-тгормона ингибирует иммунологические реакции, вызывая гипоплазию костного мозга, инволюцию тимуса и понижение переваривающей способности макрофагов.

Большинство данных свидетельствует о роли инсулина как одного из ростовых факторов, поддерживающих готовность лимфоидных клеток к реализации ответа на анти-ген. Стимулирующее действие этого гормона проявляется преимущественно в условиях патологии поджелудочной железы или функций иммунной системы. Важно заметить, что инсулин (как и соматотропин) принадлежит к числу гормонов, которые при экзогенном, особенно многократном применении, сами выступают как антигены, вызывая выражен-ный гуморальный ответ, что создает дополнительные проблемы при использовании пре-паратов этих гормонов у больных и затрудняет оценку механизмов влияния их на иммун-ную систему. При недостаточной продукции инсулина снижается пролиферативная ак-тивность лимфоидных клеток, страдают преимущественно функции Т-системы.

Обнаружено существенное иммуностимулирующее действие мелатонина – гормона эпифиза, эффекты которого проявляются только в условиях целостного организма и бло-кируются налоксоном, т.е. опосредованы через опиоидные нейропептиды. Блокада функ-ций этой железы приводит к снижению гуморального иммунного ответа и количества ан-тигенобразующих клеток.

Существенное значение имеет целостность гипофиза для развития органов иммун-ной системы в онтогенезе: врожденная гипофизарная недостаточность приводит к резкому недоразвитию тимуса и лимфоидной ткани и к снижению иммунологических реакций ор-ганизма.

Как известно, гормоны гипофиза относятся к числу пептидных гормонов и облада-ют различными функциональными свойствами.

СТГ гипофиза обладает главным образом стимулирующими свойствами. Как было показано в ранних работах и подтверждено более поздними исследованиями, СТГ суще-ственно усиливает пролиферативную активность в тимусе и периферических лимфоидных органах, стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ, восстанавливает дис-функции иммунной системы, связанные с недоразвитием гипофиза. Стимулирующее дей-ствие СТГ особенно отчетливо проявляется в отношении клеточных иммунных реакций, в частности ГЗТ. Отмечена зависимость действия гормона от интенсивности иммунологи-ческой стимуляции: активация иммунных процессов наиболее выражена в условиях дей-ствия пороговых доз антигена.

Глюкокортикоидные гормоны в больших фармакологических дозах, особенно при длительном их применении, вызывают торможение гуморального и клеточного иммунно-го ответа и активности отдельных клеточных пулов, участвующих в иммунологических реакциях. Глюкокортикоиды существенно изменяют рецепторные функции иммуноком-петентных клеток.

Влияние стресса на иммунологические процессы – достаточно молодое, но крупное самостоятельное направление в современной патофизиологии. В основополагающих ис-следованиях Селье и его многочисленных последователей описаны хорошо известные, классические проявления стресса, различные его стадии, явления дистресса, показано адаптивное и патогенетическое значение различных форм стресса в зависимости от его глубины, длительности, инициирующих агентов, исходного функционального состояния организма. Как известно, к основным проявлениям стресса относится повышение в крови уровня глюкокортикоидных гормонов, катехоламинов, количества гранулоцитов, а также снижение массы тимуса. Все эти реакции реализуются через центральные нервные меха-низмы и обусловливают в дальнейшем те или иные перестройки в работе различных орга-нов и клеток, в том числе и иммунной системы. Поэтому одной из важных сторон изуче-ния значения стресса для течения защитных реакций этого рода является сочетанный ана-лиз гормональных и иммунологический сдвигов, возникающих при реализации реакции на антиген в условиях действия стрессорных факторов среды.

Главной особенностью при изучении физиологической и патофизиологической ро-ли стресса в течении иммунологических реакций является стрессорный или стрессопо-добный эффект самого антигенного воздействия. Поэтому при исследовании влияния раз-личных видов стресса на иммунный ответ внимание уделяют; по меньшей мере, двум агентам: антигену и исследуемому стрессовому фактору.

На пике ответа на иммунизацию уровень глюкокортикоидов в крови может дости-гать иммунодепрессивных концентраций. Интерлейкин-1 способен стимулировать синтез глюкокортикоидов, воздействуя на надпочечники через гипофиз.

Две цепочки сетевых взаимодействий между иммунной и нейроэндокринной сис-темами сейчас хорошо изучены. Во-первых, это — увеличение синтеза глюкокортикоидов под действием ИЛ-1, какого-то еще неидентифицированного лимфокина и, вероятно, ти-мического гормона в ходе иммунного ответа. Глюкокортикоиды в свою очередь подавля-ют иммунный ответ по принципу обратной связи, воздействуя на ряд процессов, в том числе и на продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2. Во-вторых, это – взаимодействие клеточных рецеп-торов к гормону, гормона, антител к гормону и антиидиотипических антител.

Краткое рассмотрение накопленных к настоящему времени экспериментальных и клинических материалов не оставляет сомнения в главном — стресс оказывает значитель-ное, существенное для формирования защитных функций организма воздействие на функции иммунной системы, которое может быть стимулирующим (главным образом при так называемых физиологических, адаптивных формах стресса) и тормозным (при дли-тельном, глубоком стрессе, когда адаптивный характер реакций уступает место патологи-ческим проявлениям).

В целом цена стресса (дистресса) для организма, механизмов его резистентности может быть достаточно велика и выражаться в снижении механизмов резистентности к инфекциям и опухолям, в «снятии запрета» на возникновение аутоаллергических и аллер-гических заболеваний.

Фармакологические дозы эстрогенов и андрогенов вызывают снижение массы ти-муса, активности иммунокомпетентных клеток, подавляют проявления гуморальных и клеточных иммунных реакций, повышают чувствительность к химической индукции опу-холей в экспериментальных моделях.

Следует подчеркнуть, что влияние различных гормонов на иммунные процессы как в витральных условиях, так и при введении в организм, определяется не только природой гормонального агента (т.е. его химической структурой), но и множеством других факто-ров. К их числу относятся, прежде всего, доза и продолжительность гормонального воз-действия. Эффекты действия практически всех рассмотренных гормональных препаратов дозозависимы. При этом могут наблюдаться как однонаправленные изменения иммуноло-гических функций разной степени интенсивности (например, стимулирующие эффекты влияния соматотропина проявляются в большом диапазоне концентраций гормона), так и противоположные по характеру изменения. Ярким примером последнего типа взаимодей-ствия является влияние глюкокортикоидов на гуморальный иммунный ответ: низкие кон-центрации гормонов стимулируют, а высокие тормозят развитие этой реакции, что осо-бенно четко проявляется в витральных моделях. Длительное применение больших доз гормонов может приводить к существенному торможению иммунных процессов и функ-циональной активности иммунокомпетентных клеток. Это относится не только к глюко- кортикоидам, но и к некоторым половым стероидам, а также тиреоидным гормонам. Ме-нее выражена дозозависимость в действии пептидных гормонов, возможно в связи с чрез-вычайной неоднородностью применяемых препаратов и недостаточностью имеющихся в настоящее время сведений.