Теории иммунитета

Теории иммунитета

1.Фагоцитарная теория иммунитета И.И. Мечникова.

2.Теории гуморального иммунитета.

3. Теория иммунологической сети.

1.Фагоцитарная теория иммунитета И.И. Мечникова.

Первую теорию, объясняющую наличие иммунитета предложил Л. Пастер - теорию исчерпанной силы; согласно этой теории «невосприимчивость» представляет состояние, при котором организм  (как питательная среда) не поддерживает развитие микробов. Однако автор быстро понял, что его теория не может объяснить ряд наблюдений. В частности, Пастер показал, что если заразить курицу сибирской язвой и держать её ноги в холодной воде, то у неё развивается заболевание (в обычных условиях куры невосприимчивы к сибирской язве). Развитие феномена обусловливало снижение температуры тела на 1-2 °С, то есть ни о каком исчерпывании питательной среды в организме речь идти не могла.

В 1883 г. появилась теория иммунитета, опирающаяся на эволюционное учение Чарлза Дарвина и основанная на изучении пищеварения у животных, располагающихся на разных ступенях биологического развития. Автор новой теории, И.И. Мечников, обнаружил сходство внутриклеточного переваривания веществ у амёб, клеток энтодермы кишечнополостных и некоторых клеток мезенхимного происхождения (моноцитов крови, тканевых макрофагов). Мечников ввёл термин «фагоциты» [от греч. phages, поедать, + kytos, клетка], а позднее предложил разделять их на микрофаги и макрофаги. Такому разделению способствовали и достижения П. Эрлиха, дифференцировавшего посредством окраски несколько типов лейкоцитов. В классических работах по сравнительной патологии воспаления И.И. Мечников доказал роль фагоцитирующих клеток в элиминации патогенов. В 1901 г. в Париже вышел его монументальный итоговый труд «Невосприимчивость в инфекционных болезнях». Значительный вклад в распространение фагоцитарной теории внесли работы Э. Ру и учеников И.И. Мечникова (A.M. Безрёдка, И.Г. Савченко, Л.А. Тарасёвич, Ф.Я. Чистович, В.И. Исаев).

Илья Ильич Мечников (1845—1916) является одним из основоположников эволюционной эмбриологии, творцом сравнительной патологии воспаления, первооткрывателем фагоцитоза и внутриклеточного пищеварения, родоначальником научной геронтологии. Выдающимся достижением биолога стала его фагоцитарная теория иммунитета.

Мечников выдвинул также теорию «паренхимеллы» (фагоцителлы) — вымершего предка многоклеточных животных, сыгравшую большую роль в развитии эволюционного учения.

Путь Мечникова к фагоцитарной теории иммунитета был долгий и трудный. К тому же он сопровождался непрерывными войнами с противниками этого подхода.
Начался он в Мессине (Италия), где ученый наблюдал за личинками морской звезды и морскими блохами. Патолог заметил, как блуждающие клетки (названные им фагоцитами — пожирателями клеток) этих созданий окружают и поглощают чужеродные тела, а заодно резорбируют (рассасывают) и уничтожают другие ткани, не нужные более организму. К идее фагоцитов Мечников пришел ранее при изучении внутриклеточного пищеварения в подвижных клетках соединительной ткани беспозвоночных (амеб, губок, и др.), когда клетки захватывают твердые пищевые частицы, и постепенно их переваривают. У высших животных типичными фагоцитами являются белые клетки крови — лейкоциты.
В этой борьбе между фагоцитами организма и поступившими извне микробами и в сопровождающем эту борьбу воспалением Мечников усмотрел суть любой болезни, ее философию, если угодно.

Эксперименты биолога были гениальными в своей простоте. Искусственно вводя в тело личинки инородные тела (например, шип розы), ученый демонстрировал их захват, изоляцию или уничтожение фагоцитами. Достаточно прозрачные (как морская звезда) доводы русского ученого хоть и взбудоражили научную общественность, но и настроили ее против данной трактовки заболевания организма.

Первый доклад из серии многочисленных работ, посвященных фагоцитарной (целлюлярной) теории — «О целебных силах организма» Мечников сделал на 7-м съезде русских естествоиспытателей и врачей в Одессе в 1883 г. Он вызвал научный спор. Дело в том, что многие биологи (особенно немецкие — Р. Кох, Г. Бухнер, Э. Беринг, Р. Пфейфер) были поборниками возникшей в то же время т.н. гуморальной теории иммунитета, согласно которой чужеродные тела уничтожаются не лейкоцитами, а другими веществами крови — антителами и антитоксинами. Как оказалось, этот подход правомерен и согласуется с фагоцитарной теорией.

2.Теории гуморального иммунитета.

Ещё до появления фагоцитарной теории англичане Т. Льюис и Д. Каннигэм в 1876 г. доказали, что кровь некоторых животных способна противостоять брожению. Позднее было установлено, что плазма и сыворотка крови способны уничтожать— склеивать (агглютинировать) и осаждать (преципитировать) микробы; эта способность возрастает после вакцинации. Как выяснилось, не только бактерии и их продукты, но и другие вещества (их назвали Аг) способны вызывать выработку особых веществ (их назвали AT), ответственных за агглютинацию и преципитацию. Отсюда вытекало, что помимо фагоцитоза организм обладает и другими способами защиты от микроорганизмов. Критику фагоцитарной теории начал Г.Н. Габричевский, доказавший, что решающую роль в элиминации возбудителя возвратной лихорадки играет сыворотка крови, а не фагоциты. П. Баумгартен и Г. Наттелл показали справедливость этого положения по отношению к сибирской язве. Э. Райт обнаружил AT, стимулирующие фагоцитарные реакции и назвал их опсонинами. Положение о ведущей роли AT в невосприимчивости поддержал P. Kox и выдвинувший гуморальную теорию иммунитета. Полемика между сторонниками обеих теорий (фагоцитарной, или клеточной, и гуморальной) переросла в настоящую «войну», в которой мишенями часто становились её участники, а не теории. Позднее учёные поняли, что к познанию функций иммунной системы во всей их сложности нельзя подходить па основе взаимоисключающих положений, а правильный путь включает сопоставление и осмысление открытий, часто кажущихся противоречивыми, но согласующихся по сути. Сам И.И. Мечников впоследствии так охарактеризовал иммунитет: «Под невосприимчивостью к заразным болезням надо понимать общую систему явлений, благодаря которым организм может выдержать нападение болезнетворных микробов».

В самой сжатой форме все появившиеся со времен П. Эрлиха гипотетические построения, касающиеся феномена иммунологической специфичности, можно разбить на две группы: инструктивные и селективные. Инструктивные теории рассматривали антиген в качестве пассивного материала — матрицы, на которой формируется анти- генсвязующий участок антител. По этой теории все антитела имеют одну и ту же последовательность аминокислотных остатков. Различия касаются третичной структуры и возникают в процессе окончательного формирования молекулы антитела вокруг антигена. В настоящее время инструктивные теории полностью оставлены и имеют лишь исторический интерес. Они не выдержали проверки временем и вошли в противоречие с данными как иммунологии, так и молекулярной биологии. С иммунологических позиций они не объясняли, во-первых, почему количество антител в молярном отношении значительно больше количества проникшего в организм антигена, и, во-вторых, не отвечали на вопрос, за счет чего формируется иммунологическая память.
Инструктивная теория. По этой теории все антитела имеют одну и ту же последовательность аминокислотных остатков. Различия касаются третичной структуры и возникают в процессе окончательного формирования молекулы антитела вокруг антигена; А, В, С — участки полипептидной цепи. Теория противоречит современным фактам иммунологии и молекулярной биологии и представляет только исторический интерес
гии, гласящей, что специфичность белка строго закодирована в последовательности нуклеотидов ДНК в хромосоме, а третичная структура связана с первичной структурой и не может в определенных пределах свободно меняться под влиянием факторов внешней среды без нарушения или полной потери функции.
Более плодотворными оказались селективные теории вариабельности антител. История развития иммунологаческой мысли в направлении селективных теорий началась с первого построения П.Эрлиха. В основе всех селективных теорий лежит
Данная теория является первой селективной теорией иммунитета. На поверхности клетки, способной образовывать антитела, имеются комплементарные к введенному антигену структуры — “боковые цепи”. Взаимодействие антигена с “боковой цепью” приводит к ее блокаде и как следствие — к компенсаторному повышенному синтезу и выходу в межклеточное пространство соответствующих “цепей”, выполняющих функцию антител
В 1955 г. вариант селективной теории выдвинул Н.Ерне (1955). По его представлениям, в организме постоянно присутствуют антитела самой разнообразной специфичности. Антитело после взаимодействия с соответствующим антигеном поглощается фагоцитирующими мононуклеарами, что приводит к активной продукции этими клетками антител исходной специфичности. Особое место в иммунологии занимает клонально-селекционная теория иммунитета М. Бернета (1959). Он использовал представления П. Эрлиха и Н. Ерне о предсуществовании антител разной специфичности, но указывал на то, что каждое специфическое антитело синтезируется отдельным клоном клеток. По М. Бернету, при дифференцировке лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки и при параллельном процессе мутационных изменений в генах, контролирующих синтез специфических антител, возникают клоны клеток, которые способны взаимодействовать только с антигеном соответствующей специфичности. В результате такого взаимодействия формируется отобраный по специфичности клон, который либо секретирует антитела заданной специфичности, либо обеспечивает строго специфическую клеточную реакцию. Клонально-селекционный принцип организации иммунной системы, выдвинутый М. Бернетом, полностью подтвердился в настоящее время. Недостатком теории являются представления о том, что многообразие антител возникает только за счет мутационного процесса. В то время, когда М. Бернет разрабатывал свою теорию, ничего не было известно о генах иммуноглобулинов и их рекомбинации в процессе созревания В-клеток.

Основной принцип селекции специфических клонов сохранен в теории зародышевой линии Л. Худа и соавт. (1971). Однако первопричину многообразия клонов авторы видят не в повышенной мутабельности иммуноглобулиновых генов, а в исходном зародышевом их предсуществовании. Весь набор V-генов, контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов, представлен изначально в геноме и передается от поколения к поколению без изменений. В процессе развития В-клеток происходит рекомбинация иммуноглобулиновых генов,  набор V-генов (1. 2, 3, 4 ...), контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов, представлен в геноме и передается от поколения к поколению без изменений. В процессе созревания В-клеток при индивидуальном развитии активируется один из V- генов, который в результате взаимодействия с С- геном кодирует иммуноглобулин определенной специфичности. Продукция строго специфических антител (иммуноглобулинов) есть функция определенного В-клеточного клона так что отдельно взятая созревающая В-клетка способна синтезировать иммуноглобулин одной специфичности. Такая моноспеци- фическая клетка становится источником клона В-клеток, продуцирующих определенный по специфичности иммуноглобулин. Таким образом, теоретическая мысль в иммунологии развивалась от представлений П. Эрлиха о предсуществовании специфических антител и выдвижения клонально-селекционного принципа М. Бернетом до представлений о том, что клональность развития В-клеток предопределена в зародышевой линии и формируется в результате рекомбинации иммуноглобулиновых генов. Объединяющим моментом всех этих теоретических построений является убежденность в том, что антиген — лишь фактор селекции, но не участник формирования специфичности.

• Шведский иммунолог Н.К. Йерне (1955) предложил теорию естественного отбора. Согласно этой теории каждая клетка синтезирует большой ассортимент AT; некоторые из них могут быть комплементарными проникшему Аг, то есть Аг — не индуктор иммунного ответа, а селектирующий фактор. • Более прогрессивной оказалась теория Н.Ф. Гамалеи (1928), согласно которой AT появляются только после контакта с Аг и образующего на AT некие «отпечатки». Последние, отрываясь от клетки, циркулируют в крови и, будучи негативом Аг, связывают его. Это положение развили Ф. Брейнль, К. Ландштайнер, Л. Полинг и Ф. Горовиц, предложившие теорию «прямой матрицы». Авторы рассматривали AT как «глобулиновые молекулы, изменяющиеся под влиянием Аг*. То есть каждый Аг индуцирует специфические изменения конечной структуры у-глобулинов, обусловливающие специфичность образования комплекса Аг-АТ. Эта теория удовлетворяла практически всем известным положениям, но открытие феномена иммунной толерантности показало его явную недостаточность.

Иммунная толерантность и клонально-селекционная теория иммунитета. Питер Медавар. М. Хашек. Бернет По мере развития знаний о структуре и функциях иммунной системы выяснилось, что многие защитные реакции организма направлены не только против Аг микробов, но и против клеток других организмов того же вида и даже собственного организма. П. Медавар (1945) установил, что клетки животного-донора, внесённые животному-реципиенту всегда уничтожаются иммунными механизмами. Этот иммунный барьер способны преодолевать лишь ткани, взятые в организме и пересаженные в этот же организм (например, пересадка кожи с туловища на руки при ожогах). Возникал вопрос: почему ткани конкретного индивида для него самого не обладают антигенными свойствами? В 1953 г. М. Хашек установил, что контакт с Аг в плодном периоде приводит к развитию «неотвечаемости» па аналогичный Аг у взрослого животного. Иммунная толерантность и клонально-селекционная теория иммунитета. Питер Медавар. М. Хашек. Бернет В 1957 г. ответ на эти вопросы дал Ф.М. Бернет, обосновавший явление иммунной «терпимости» (толерантности). Сам феномен открыл английский иммунолог Биллинхэм, установивший, что иммунизация Аг у плода приводила к тому, что его повторное введение взрослому животному не вызывало образования AT. Таким образом, контакт организма с Аг в антенатальном периоде приводит к развитию толерантности к нему во взрослом состоянии. Открытие иммунной толерантности позволило иначе взглянуть на проблему пересадки органов, а внедрение в практику иммунодепрессантов — успешно решать задачи современной трансплантологии. Описание феномена иммунной толерантности позволило Бернету и Феннеру предложить теорию «непрямой матрицы». Согласно этой теории, вещества организма, способные выступать в роли Аг, несут некую «метку*, защищающую их от действия собственных иммунных механизмов. Эта теория во многом составила основу концепции клонального отбора иммунокомпетентных клеток. • У плода существуют две категории иммунокомпетентных клеток: реагирующие с Аг организма и с чужеродными Аг. Приближаясь к завершению эмбриональной стадии, клетки первой категории теряют способность размножаться (то есть образовывать клоны). Во взрослом состоянии организм Обладает иммунокомпетентными клетками, реагирующими только с чужеродными Аг. • В соответствии с этой концепцией Бернет предположил, что «центральный биологический механизм — механизм распознавания своего и чужого». Он постулировал, что: «величайший смысл иммунитета, по-видимому, заключается в той роли, которую он играет в процессах, направленных на поддержание структурной и функциональной целостности любого сложного организма».

  3. Теории иммунологической сети

Для объяснения иммунологических механизмов существуют разные теории и математические модели. Также имеется растущее число компьютерных моделей для имитации динамики различных компонентов иммунной системы и ее поведения в целом. Эти подходы включают модели, сформулированные в виде систем дифференциальных и стохастических уравнений, клеточно-автоматные модели, модели пространства конфигураций и другие. Вместе с тем, естественная иммунная система служит источником новых идей для развития интеллектуальных методов решения сложных задач, но работ в этой области пока немного. Необходимо проводить больше исследований, в частности, для изучения механизмов обработки информации в иммунной системе, что может иметь большое практическое значение.

К сожалению, в настоящее время существует лишь небольшое число вычислительных моделей, основанных на принципах работы иммунной системы. По-видимому, это связано с сохраняющейся неопределенностью основных положений, предложенных для ее описания. Среди таких моделей часто используются следующие.

Шведский иммунолог Н.К. Йерне (Ерне) (1955) предложил гипотезу, согласно которой иммунная система представляет собой регулируемую сеть молекул и клеток, распознающих друг друга даже при отсутствии антигена. Такие структуры часто называют идиотипическим сетями, они служат математической основой для изучения поведения иммунной системы. Теория Ерне интерпретируется в виде системы дифференциальных уравнений, описывающей динамику концентрации клонов лимфоцитов и соответствующих молекул иммуноглобулинов. Теория идиотипической регуляции основана на предположении, что различные клоны лимфоцитов друг от друга не изолированы, а поддерживают связь путем взаимодействий между своими рецепторами и антителами. Следовательно, распознавание антигена осуществляется не единичным клоном клеток, а скорее на системном уровне, с участием различных клонов, взаимодействующих по типу реакций антиген-антитело как единая сеть.

Ерне считал, что в ходе иммунного ответа сам антиген вызывает лишь выработку первого набора антител Аb1. Затем эти антитела, действуя в качестве антигена, вызывают выработку второго набора «антиидиотипических» антител Ab2, распознающих идиотипы на антителах Аb1. Аналогично осуществляется выработка третьего набора антител, Ab3, распознающих антитела Ab2, и так далее.

Ключевой постулат теории Ерне заключается в том, что единичная клетка продуцирует лишь один тип антител; отсюда следует несколько выводов: 1) существует аллельное исключение, 2) все антитело-подобные рецепторы на поверхности лимфоцита должны быть идентичными или, по крайней мере, иметь идентичные легкие цепи и вариабельные области тяжелых цепей; а также что 3) все антитела, продуцируемые данной клеткой, и ее потомки должны иметь одинаковый идиотип. Формулируя основы своей теории, Ерне ввел понятия формальных и функциональных сетей. Формальные сети служат для изучения вопросов репертуара, дуализма и супрессии. При рассмотрении функциональных сетей представлена количественная картина теории.

Вероятностный подход к изучению идиотипических сетей на основе работы Ерне предложил Перельсон. Данный подход предельно математизирован и, в основном, связан с описанием фазовых переходов. Перельсон разделил плоскость фазовых переменных рассматриваемой системы уравнений на докритическую область, область перехода и посткритическую область.

Последние 20 лет предложенной Ерне теории иммунной сети уделялось значительное внимание, что привело к подробному изучению многих вычислительных аспектов соответствующих математических моделей

Теория иммунных сетей - это теория работы адаптивной иммунной системы , разработанная с 1974 года в основном Нильсом Джерном и Джеффри В. Хоффманном . Теория утверждает, что иммунная система представляет собой взаимодействующую сеть лимфоцитов и молекул, которые имеют вариабельные (V) области. Эти V-области связываются не только с вещами, чуждыми позвоночным, но и с другими V-областями внутри системы. Таким образом, иммунная система рассматривается как сеть, компоненты которой связаны друг с другом посредством взаимодействия VV. Было высказано предположение, что явления, которые теория описывает в терминах сетей, также объясняются теорией клонального отбора. Теория симметричной сети, разработанная Хоффманном, включает явления толерантности к низкой и высокой дозе, впервые описанные для одного антигена Аврионом Митчисоном и подтвержденные Джеффри Шелламом и сэром Густавом Носсалом , вспомогательные и подавляющие роли Т-клеток. роль неспецифических дополнительных клеток в иммунных ответах и ​​очень важный феномен, называемый IJ. Джерн был удостоен Нобелевской премии по медицине и физиологии в 1984 году отчасти за его работу в области теории клонального отбора, а также за его предложение концепции иммунной сети.

Хайнц Колер принимал участие в ранних исследованиях идиотипических сетей и был первым, кто предположил, что идиотипические сетевые взаимодействия симметричны. Он разработал детальную теорию иммунных сетей, основанную на симметричных стимулирующих, тормозных и убивающих взаимодействиях. Он предлагает основу для понимания большого количества иммунологических феноменов, основанную на небольшом количестве постулатов. Теория включает роли В-клеток, которые вырабатывают антитела, Т-лимфоцитов, регулирующих выработку антител В-клетками, и неспецифических дополнительных клеток (А-клетки). Антитела, называемые IgG, имеют две V-области и молекулярную массу 150 000. Центральную роль в теории играют специфические Т-клеточные факторы, которые имеют молекулярную массу приблизительно 50 000 и, как постулируется в теории, имеют только одну V-область. Хоффманн предложил для краткости называть специфические Т-клеточные факторы вкладками. Таблетки способны оказывать мощное подавляющее действие на выработку антител IgG в ответ на чужеродные вещества (антигены), что строго продемонстрировали Такемори и Тада. Хоффманн и Горчински воспроизвели эксперимент Такемори и Тада, подтвердив существование специфических Т-клеточных факторов. В теории симметричной сети вкладки способны блокировать V-области, а также играть стимулирующую роль, когда они связаны с рецептором вкладки на A-клетках. Симметричные стимулирующие взаимодействия вытекают из постулата о том, что активация В-клеток, Т-клеток и А-клеток включает перекрестное связывание рецепторов. Теория симметричных сетей разработана с помощью математического моделирования. Чтобы проявить иммунную память к любой комбинации большого количества различных патогенов, система имеет большое количество стабильных устойчивых состояний. Система также может переключаться между установившимися состояниями, как это было экспериментально обнаружено. Например, низкие или высокие дозы антигена могут вызвать переключение системы в состояние подавления антигена, тогда как промежуточные дозы могут вызвать индукцию иммунитета.