Клетки иммунитета

КЛЕТКИ ИММУНИТЕТА

Лейкоциты – клетки, обеспечивающие иммунные реакции, делятся на три главные группы: гранулоциты, моноциты и лимфоциты.

Гранулоциты содержат многочисленные лизосомы, секреторные пузырьки и гранулы. В соответствии с различным характером окраски этих гранул гранулоциты делятся на нейтрофилы, базофилы и эозинофилы.

Нейтрофилы имеют фиолетово-розовую окраску гранул, они способны к фагоцитозу и к активному амебоидному движению, могут выходить за пределы кровеносных сосудов. Они являются микрофагами, то есть способны поглощать лишь относительно небольшие чужеродные частицы или клетки. После фагоцитирования чужеродных частиц нейтрофилы обычно погибают, высвобождая большое количество биологически активных веществ, повреждающих бактерии и грибы, усиливающих воспаление и хемотаксис иммунных клеток в очаг. Нейтрофилы содержат большое количество миелопероксидазы, фермента, который способен окислять анион хлора до гипохлорита — сильного антибактериального агента. Миелопероксидаза как гем-содержащий белок имеет зеленоватый цвет, что определяет зеленоватый оттенок самих нейтрофилов, цвет гноя и некоторых других выделений, богатых нейтрофилами. Погибшие нейтрофилы вместе с клеточным детритом из разрушенных воспалением тканей и гноеродными микроорганизмами, послужившими причиной воспаления, формируют массу, известную как гной.

Нейтрофилы играют очень важную роль в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций, и сравнительно меньшую –  в защите от вирусных инфекций. В противоопухолевой или антигельминтной защите нейтрофилы практически не играют роли.

Нейтрофильный ответ (инфильтрация очага воспаления нейтрофилами, повышение числа нейтрофилов в крови, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с увеличением доли «юных» форм, указывающий на усиление продукции нейтрофилов костным мозгом) –  самый первый ответ на бактериальные и многие другие инфекции. Нейтрофильный ответ при острых воспалениях и инфекциях всегда предшествует более специфическому лимфоцитарному. При хронических воспалениях и инфекциях роль нейтрофилов незначительна и преобладает лимфоцитарный ответ (инфильтрация очага воспаления лимфоцитами, абсолютный или относительный лимфоцитоз в крови).

Эозинофилы имеют розовую окраску гранул и защищают организм от паразитов, способствуют развитию аллергических реакций. Уровень эозинофилов повышается при глистных инвазиях. При окраске по Романовскому интенсивно окрашиваются кислым красителем эозином и не окрашиваются основными красителями, в отличие от базофилов (окрашиваются только основными красителями) и от нейтрофилов (поглощают оба типа красителей). Так же отличительным признаком эозинофила является двудольчатое ядро (у нейтрофила оно имеет 4-5 долей, а у базофила не сегментировано).

Эозинофилы способны к активному амебоидному движению, к экстравазации (проникновению за пределы стенок кровеносных сосудов) и к хемотаксису (преимущественному движению в направлении очага воспаления или повреждения ткани).

Эозинофилы, как и нейтрофилы, способны к фагоцитозу, причём являются микрофагами, то есть способны, в отличие от макрофагов, поглощать лишь относительно мелкие чужеродные частицы или клетки. Однако, эозинофил не является "классическим" фагоцитом, его главная роль не в фагоцитозе. Главнейшее их свойство - экспрессия Fc-рецепторов, специфичных для Ig E. Физиологически это проявляется в мощных цитотоксических, а не фагоцитарных, свойствах эозинофилов, и их активном участии в противопаразитарном иммунитете. Однако, повышенная продукция антител класса E может привести к аллергической реакции немедленного типа (анафилактический шок), что является главным механизмом всех аллергий такого типа.

Также эозинофилы способны поглощать и связывать гистамин и ряд других медиаторов аллергии и воспаления. Они также обладают способностью при необходимости высвобождать эти вещества, подобно базофилам. То есть эозинофилы способны играть как про-аллергическую, так и защитную анти-аллергическую роль. Процентное содержание эозинофилов в крови увеличивается при аллергических состояниях.

Эозинофилы менее многочисленны, чем нейтрофилы. Большая часть эозинофилов недолго остаётся в крови и, попадая в ткани, длительное время находится там.

Базофилы имеют сине-фиолетовую окраску гранул. Основная их функция – выделение гистамина, который участвует в воспалительных реакциях. Базофилы имеют S-образное ядро, зачастую не видимое из-за перекрытия цитоплазмы гранулами гистамина и прочих аллергомедиаторов. Получили свое названия из-за интенсивного поглощения основного красителя при окраске по Романовскому. Базофилы – очень крупные гранулоциты: они крупнее и нейтрофилов, и эозинофилов. Гранулы базофилов содержат большое количество гистамина, серотонина, лейкотриенов, простагландинов и других медиаторов аллергии и воспаления.

Базофилы принимают активное участие в развитии аллергических реакций немедленного типа (реакции анафилактического шока). Существует заблуждение, что базофилы являются предшественниками лаброцитов. Тучные клетки очень похожи на базофилов. Обе клетки имеют грануляцию, содержат гистамин и гепарин. Обе клетки также выделяют гистамин при связывании с иммуноглобулином Е. Это сходство заставило многих предположить, что тучные клетки и есть базофилы в тканях. Кроме того, они имеют общий предшественник в костном мозге. Тем не менее, базофилы покидают костный мозг уже зрелыми, в то время как тучные клетки циркулируют в незрелом виде, только со временем попадают в ткани. Благодаря базофилам яды насекомых или животных сразу блокируются в тканях и не распространяются по всему телу. Также базофилы регулируют свертываемость крови при помощи гепарина. Базофилы способны к экстравазации (эмиграции за пределы кровеносных сосудов), причём могут жить вне кровеносного русла, становясь резидентными тканевыми лаброцитами (тучными клетками).

Базофилы обладают способностью к хемотаксису и фагоцитозу. Кроме того, по всей видимости, фагоцитоз не является для базофилов ни основной, ни естественной (осуществляемой в естественных физиологических условиях) активностью. Единственная их функция – мгновенная дегрануляция, ведущая к усилению кровотока, увеличению проницаемости сосудов. росту притока жидкости и прочих гранулоцитов. Другими словами, главная функция базофилов заключается в мобилизации остальных гранулоцитов в очаг воспаления.

Моноциты – самые крупные из лейкоцитов, относящийся к агранулоцитам. Выходя из кровяного русла, они становятся макрофагами – крупными клетками серо-голубого цвета. Как и нейтрофилы, они способны к фагоцитозу. Макрофаги, однако, значительно больше по размерам и дольше живут, чем нейтрофилы. Это одноядерная клетка с эксцентрично расположенным полиморфным ядром, имеющим рыхлую хроматиновую сеть, и с азурофильной зернистостью в цитоплазме.

Моноцит – наиболее активный фагоцит периферической крови. Клетка овальной формы с крупным бобовидным, богатым хроматином ядром (что позволяет отличать их от лимфоцитов, имеющих округлое тёмное ядро) и большим количеством цитоплазмы, в которой имеется множество лизосом.

Помимо крови, эти клетки всегда присутствуют в больших количествах в лимфатических узлах, стенках альвеол и синусах печени, селезенки и костного мозга.

Моноциты находятся в крови 2-3 дня, затем они выходят в окружающие ткани, где, достигнув зрелости, превращаются в тканевые макрофаги – гистиоциты. Моноциты также являются предшественниками клеток Лангерганса, клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена.

Моноциты способны фагоцитировать микробов в кислой среде, когда нейтрофилы неактивны. Фагоцитируя микробов, погибших лейкоцитов, поврежденные клетки тканей, моноциты очищают место воспаления и подготавливают его для регенерации. Эти клетки образуют отграничивающий вал вокруг неразрушаемых инородных тел.

Активированные моноциты и тканевые макрофаги:

·                     осуществляют противоопухолевый, противовирусный, противомикробный и противопаразитарный иммунитет, производят цитотоксины, интерлейкин(ИЛ-1), фактор некроза опухоли(ФНО), интерферон;

·                     участвуют в регуляции гемопоэза(кроветворения);

·                     принимают участие в формировании специфического иммунного ответа организма.

Вблизи воспалительного очага моноциты могут размножаться делением, также способны, подобно другим макрофагам, выполнять процессинг антигенов и представлять антигены Т-лимфоцитам для распознавания и обучения, то есть являются антигенпрезентирующими клетками иммунной системы.

Моноциты продуцируют как факторы, усиливающие свертывание крови (тромбоксаны, тромбопластины), так и факторы, стимулирующие фибринолиз (активаторы плазминогена). В отличие от В- и Т-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

Таким образом, фагоцитами являются гранулярные нейтрофилы и более крупные и долгоживущие агранулярные макрофаги (моноциты).

Лимфоциты – клетки, относящиеся к агранулоцитам и отвечающие за специфический иммунный ответ. Они подразделяются на Т-лимфоциты, В-лимфоциты и нормальные (естественные) киллеры (NK-клетки).

T-лимфоциты, или Т-клетки – это  лимфоциты, развивающиеся у млекопитающих в тимусе из предшественников (претимоцитов), поступающих в него из красного костного мозга. В тимусе T-лимфоциты дифференцируются, приобретая Т-клеточные рецепторы (TCR) и различные ко-рецепторы (поверхностные маркеры). Играют важную роль в приобретённом иммунном ответе. Обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены, усиливают действие моноцитов, NK-клеток.

Т-лимфоциты подразделяются на несколько видов, в зависимости от выполняемых функций и наличия на поверхности комплекса белков, которые называются факторами кластерной дифференцировки (CD) или рецепторами, ответственными за распознавание антигенов, связанных с молекулами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Так все Т-лимфоциты имеют комплекс белков CD3. В функции CD3 комплекса входит передача сигналов в клетку, а так же стабилизация Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны. В зависимости от  выполняемых функций различают  следующие типы Т-клеток.

Т-хелперы – это Т-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Они активируют другие клетки иммунитета (Т-киллеры, B-лимфоциты, моноциты, NK-клетки), а также выделяют цитокины. Основным признаком Т-хелперов служит наличие на поверхности клетки молекулы корецептора CD4. Т-хелперы распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса.

Т-киллеры – это цитотоксические T-лимфоциты, главной функцией которых является уничтожение повреждённых клеток собственного организма. Мишенями Т-киллеров являются клетки, поражённые внутриклеточными паразитами (вирусами и некоторыми бактериями), опухолевые клетки. Т-киллеры являются главным компонентом антивирусного иммунитета. Основным признаком Т-киллеров служит наличие на поверхности клетки молекулы корецептора CD8. Т-киллеры распознают антигены при взаимодействии их Т-клеточного рецептора с антигеном, связанным с молекулами главного комплекса гистосовместимости I класса.

Т-хелперы и Т-киллеры образуют группу эффекторных Т-лимфоцитов, непосредственно ответственных за иммунный ответ. В то же время существует другая группа клеток, регуляторные Т-лимфоциты или Т-супрессоры, функция которых заключается в регулировании активности эффекторных Т-лимфоцитов. Модулируя силу и продолжительность иммунного ответа через регуляцию активности Т-эффекторных клеток, регуляторные Т-клетки поддерживают толерантность к собственным антигенам организма и предотвращают развитие аутоиммунных заболеваний. Существуют несколько механизмов супрессии: прямой, при непосредственном контакте между клетками, и дистантный, осуществляющийся на расстоянии – например, через растворимые цитокины.

γδ Т-лимфоциты представляют собой небольшую популяцию клеток с видоизмененным Т-клеточным рецептором. В отличие от большинства других Т-клеток, рецептор которых образован двумя α и β субъеденицами, Т-клеточный рецептор γδ лимфоцитов образован γ и δ субъеденицами. Данные субъеденицы не взаимодействуют с пептидными антигенами презентированными MHC комплексами. Предполагается, что γδ Т-лимфоциты участвуют в узнавании липидных антигенов.

B-лимфоциты образуют антитела, являющиеся изменёнными формами собственных поверхностных рецепторов. Получили название от bursa fabricii птиц, где впервые были обнаружены. Они играют важную роль в обеспечении гуморального иммунитета. При контакте с антигеном или стимуляции со стороны T-клеток некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки, способные к продукции антител. Другие активированные B-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти. Помимо продукции антител, В-клетки выполняют множество других функций: выступают в качестве антигенпрезентирующих клеток, продуцируют цитокины и экзосомы.

У эмбрионов человека и других млекопитающих B-лимфоциты образуются в печени и костном мозге из стволовых клеток, а у взрослых млекопитающих – только в костном мозге. Дифференцировка В-лимфоцитов проходит в несколько этапов, каждый из которых характеризуется присутствием определённых белковых маркеров и степенью генетической перестройки генов иммуноглобулинов.

Различают следующие типы зрелых В-лимфоцитов:

- Собственно В-клетки (ещё называемые «наивными» В-лимфоцитами) – неактивированные В-лимфоциты, не контактировавшие с антигеном. Они полиспецифичны и имеют слабое сродство к многим антигенам.

- В-клетки памяти – активированые В-лимфоциты, вновь перешедшие в стадию малых лимфоцитов в результате кооперации с Т-клетками. Являются долгоживущим клоном В-клеток, обеспечивают быстрый иммунный ответ и выработку большого количества иммуноглобулинов при повторном введении того же антигена. Названы клетками памяти, так как позволяют иммунной системе «помнить» антиген на протяжении многих лет после прекращения его действия. В-клетки памяти обеспечивают долговременный иммунитет.

- Плазматические клетки – являются последним этапом дифференцировки активированных антигеном В-клеток. В отличие от остальных В-клеток несут мало мембранных антител и способны секретировать растворимые антитела. Являются большими клетками с эксцентрично расположенным ядром и развитым синтетическим аппаратом - шероховатый эндоплазматический ретикулум занимает почти всю цитоплазму, также развит аппарат Гольджи. Являются короткоживущими клетками (2-3 дня) и быстро элиминируются при отсутствии антигена, вызвавшего иммунный ответ.

Характерной особенностью В-клеток является наличие поверхностных мембраносвязанных антител, относящихся к классам IgM и IgD. В комплексе с другими поверхностными молекулами иммуноглобулины формируют антигенраспознающий рецептивный комплекс, ответственный за узнавание антигена. Также на поверхности В-лимфоцитов расположены антигены МНС класса II, важные для взаимодействия с Т-клетками, также на некоторых клонах В-лимфоцитов присутствует маркер CD5, общий с Т-клетками. Рецепторы компонентов комплемента C3b (Cr1, CD35) и C3d (Cr2, CD21) играют определённую роль в активации В-клеток. Следует отметить, что маркеры CD19, CD20 и CD22 используются для идентификации В-лимфоцитов. Также на поверхности В-лимфоцитов обнаружены Fc рецепторы.

Натуральные киллеры – большие гранулярные лимфоциты, обладающие цитотоксичностью против опухолевых клеток и клеток, зараженных вирусами. В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класс лимфоцитов. NK выполняют цитотоксические и цитокин-продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточного врождённого иммунитета. NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеют Т-клеточных рецепторов, CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80 % NK несут CD8.

Эти клетки были названы естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа. Основная функция NK-клеток – это  уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета – Т-киллеров. Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов.

Макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы и натуральные киллеры обеспечивают прохождение врождённого иммунного ответа, который является неспецифичным.

Тучные клетки относятся к вспомогательным клеткам иммунной системы. Они представляют незрелые лейкоциты, которые мигрируют из кровяных сосудов в ткани, где подвергаются окончательной дифференцировке и созреванию. Тучные клетки находятся практически во всех тканях, но особенно их много в коже, около сосудов и в слизистой оболочке дыхательных путей и кишечника. В тканях тучные клетки активно перемещаются  с помощью псевдоподий. В их цитоплазме содержится большое количество везикул (пузырьков). При контакте тучной клетки с антигеном везикулы сливаются с клеточной  мембраной в течение доли секунды, и их содержимое освобождается. Этот процесс  играет важную роль в аллергических и воспалительных реакциях немедленного типа.

Не смотря на то, что тучные клетки способны самостоятельно уничтожать некоторые антигены путем фагоцитоза, основная их роль заключается в координации врожденных и адаптивных иммунных реакций.

Дендритные клетки (ДК, англ. Dendritic cells, DC) имеют характерную морфологию с множеством отростков, по форме напоминающих амёбу. Их относят к «профессиональным» антигенпрезентирующим клеткам. Дендритные клетки играют важнейшую роль в функционировании иммунной системы, поскольку они необходимы для активации T-клеточного ответа. Дендритные клетки экспрессируют молекулы главного комплекса гистосовместимости I (MHC-I) и II (MHC-II), на которых представляют фрагменты антигенов T-клеткам. Без участия антигенпрезентирующих клеток T-клетки не могут распознать антиген.

Почти все дендритные клетки образуются в костном мозге и могут относиться как к миелоидному, так и лимфоидному ряду. Небольшое число дендритных клеток, так называемых, фолликулярных дендритных клеток имеют мезенхимальное происхождение. Существует несколько разновидностей дендритных клеток: миелоидные дендритные клетки, плазмоцитоидные дендритные клетки, фолликулярные дендритные клетки и клетки Лангерганса.

Дендритные клетки играют важную роль в развитии и терапии аутоиммунных заболеваний, рака и других болезней. Для ряда вирусов, например, ВИЧ, дендритные клетки выступают в роли мишени. Иногда дендритные клетки сами становятся причиной рака и претерпевают злокачественное перерождение.